Im Jahr 1546 erhielten die Vögte von Gera die Lehnshoheit über Gera von den verbündeten Herzog Moritz von Sachsen und König Ferdinand von Böhmen. Nachdem der letzte Herr von Gera 1550 ohne männliche Nachfahren starb, brach ein Erbschaftskrieg zwischen den Reußen zu Greiz und dem Burggrafen Heinrich IV. von Meißen aus, aus denen die Reußen 1562 siegreich hervorgingen. 1564 erhielt Heinrich der Jüngere Reuß bei einer Landesteilung die Herrschaft über Gera und wurde somit Begründer der Jüngeren Linie Reuß.

Einer der bedeutendsten Landesherren in der Geschichte von Gera, Heinrich Reuß der Jüngere, wurde im Jahr 1572, zwei Monate nach dem Tod seines Vaters, geboren. Aus diesem Grund erhielt er den Beinamen Posthumus. Er übernahm 1595 die Amtsgeschäfte und erwies sich seither als Reformator der Staatsverwaltung und Förderer der Wissenschaft, Wirtschaft und Kultur. Heinrich Posthumus begründete außerdem den Bau einer neuen Landesschule, dem heutigen Goethe Gymnasium/Rutheneum seit 1608, und steuerte dabei selber 4000 Gulden für den Bau bei.

Während des Dreißigjährigen Krieges (1618-1648) wurde auch Gera in Mitleidenschaft gezogen. 1539 setzten vor der Stadt Gera lagernde schwedische Soldaten die Scheunen in der Nähe der Stadttore in Brand, wodurch etwa ein Drittel der Stadt vernichtet wurde. Im selben Jahrhundert, im Jahr 1686, ereignete sich ein noch wesentlich verheerenderer Stadtbrand, der durch ein Feuer in einer Bäckerei ausgelöst wurde und etwa zwei Drittel der Stadt zerstörte.